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制藥用水系統(tǒng)質(zhì)量管理要點(diǎn)探討
專(zhuān)欄:技術(shù)交流
發(fā)布日期:2024-03-15
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作者:JZ
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  制藥用水必須符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求——其參與了制藥的整個(gè)生產(chǎn)工藝過(guò)程,包括配制、清洗及消毒等過(guò)程。因此,制藥用水是制藥生產(chǎn)過(guò)程中的重要組成部分,必須保障制藥用水在制備、儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)污染風(fēng)險(xiǎn)得到控制,并保持制藥用水系統(tǒng)能夠提供符合質(zhì)量要求的制藥用水與制藥用蒸汽。


  制藥用水系統(tǒng)的組成


  制藥用水系統(tǒng)主要由制備單元和儲(chǔ)備與分配系統(tǒng)兩部分組成,制藥用蒸汽系統(tǒng)則主要由制備單元和分配系統(tǒng)兩部分組成,這兩部分系統(tǒng)是相似的。其中,制備單元主要包括軟化水機(jī)、純化水機(jī)、高純水機(jī)、蒸餾水機(jī)及純蒸汽發(fā)生器,其主要功能為連續(xù)且穩(wěn)定地將原水進(jìn)行處理,使其符合藥典要求或企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。儲(chǔ)備與分配系統(tǒng)主要包括儲(chǔ)備單元、分配單元和用水點(diǎn)管網(wǎng)單元。


  制藥用水的分類(lèi)


  從標(biāo)準(zhǔn)的角度分類(lèi),制藥用水可分為符合藥典要求的藥典水與非藥典水。其中,非藥典水是指未被藥典收錄,但可以用于生產(chǎn)的制藥用水,例如,飲用水、軟化水、蒸餾水、反滲透水、超濾水、去離子水、實(shí)驗(yàn)室用水等。非藥典水需要至少符合飲用水的要求,如有必要,非藥典水也可以用于制藥的生產(chǎn)操作過(guò)程,如用于生產(chǎn)設(shè)備的清洗,作為原料藥生產(chǎn)的原料及實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用等,但是藥典里規(guī)定制劑的配制必須用注射用水,所以無(wú)論是藥典水還是非藥典水,都必須符合規(guī)定的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。


  從使用的角度分類(lèi),制藥用水主要分為散裝水與包裝水兩大類(lèi)。散裝水也稱(chēng)原料水,是指制藥生產(chǎn)工藝過(guò)程中使用的水,包裝水也稱(chēng)成品水,是指按照制藥工藝生產(chǎn)的包裝成品水?!吨袊?guó)藥典》認(rèn)可的散裝水包括純化水和注射用水,認(rèn)可的包裝水包括滅菌注射用水?!稓W洲藥典》認(rèn)可的散裝水包括散裝純化水、高純水及注射用水,認(rèn)可的包裝水包括包裝純化水和滅菌注射用水?!睹绹?guó)藥典》認(rèn)可的散裝水包括純化水、血液透析用水及注射用水,認(rèn)可的包裝水包括抑菌注射用水、滅菌吸入用水、滅菌注射用水、滅菌沖洗用水及滅菌純化水。


  制水過(guò)程管理


  常用的工藝用水有:原水,指進(jìn)入水處理工序前的水;純化水,是由自來(lái)水經(jīng)過(guò)多介質(zhì)過(guò)濾、活性碳過(guò)濾、軟化器過(guò)濾、保安過(guò)濾器、反滲透和EDI加工處理后生產(chǎn)的制藥用水;注射用水,是由純化水經(jīng)高溫加熱蒸餾而制成,因此又被稱(chēng)為蒸餾水;純蒸汽,是由純化水經(jīng)高溫加熱而產(chǎn)生的蒸汽。


  制水前的準(zhǔn)備工作


  設(shè)備開(kāi)機(jī)前應(yīng)先檢查各系統(tǒng)。純化水、注射用水及純蒸汽發(fā)生器的制備與儲(chǔ)存系統(tǒng)的主要檢查項(xiàng)目都是相似的:檢查供電電壓、自來(lái)水供給(純化水儲(chǔ)罐水位)、工業(yè)蒸汽壓力、壓縮空氣壓力,檢查各連接件及管路連接,確保管道無(wú)冒跑滴漏現(xiàn)象;檢查儲(chǔ)水罐的呼吸器閥門(mén)狀態(tài),試運(yùn)行設(shè)備,檢查各部件工作狀態(tài)。


  除此之外,各系統(tǒng)也有一些單獨(dú)的檢查項(xiàng)目:純化水系統(tǒng)還應(yīng)檢查加藥箱液位以及各手動(dòng)閥門(mén)狀態(tài);注射用水系統(tǒng)應(yīng)先檢查注射水儲(chǔ)罐的呼吸器閥門(mén)狀態(tài),檢查呼吸器溫度是否達(dá)到85℃,然后再試運(yùn)行設(shè)備,檢查各部件工作狀態(tài);注射用水及純蒸汽發(fā)生器系統(tǒng)都應(yīng)檢查工業(yè)蒸汽的管道閥門(mén),并且排放管道里的凝結(jié)水。


  制水操作方法


  純化水的制備與儲(chǔ)存過(guò)程包括:原水罐加熱、制水、循環(huán);檢查鹽水箱,添加工業(yè)鹽,配制成飽合鹽水,并填寫(xiě)加藥記錄表;檢查堿水箱,添加氫氧化鈉溶液,并填寫(xiě)溶液配制記錄表。注射用水的制備與儲(chǔ)存過(guò)程則可概括為預(yù)熱、制水、循環(huán)、保溫。制備潔凈蒸汽的過(guò)程與之相似,主要是預(yù)熱、制氣、取樣。



圖片

  純化水制備與分配系統(tǒng)的工藝流程圖


  水系統(tǒng)監(jiān)控管理


  水系統(tǒng)的監(jiān)控管理首先應(yīng)從水質(zhì)監(jiān)控做起。只有當(dāng)用水經(jīng)過(guò)QC檢驗(yàn),證明水質(zhì)合格時(shí),工程人員方可通知生產(chǎn)人員使用。工程人員應(yīng)隨時(shí)觀測(cè)在線(xiàn)電導(dǎo)率,確保電導(dǎo)率在≤1.0μS/cm時(shí),才讓用水進(jìn)入儲(chǔ)罐;在連續(xù)用水量不大的情況下,若儲(chǔ)罐內(nèi)循環(huán)水電導(dǎo)率緩升接近至1.0μS/cm,此時(shí)需將部分純水排放處理,使儲(chǔ)罐循環(huán)水電導(dǎo)率持續(xù)保持在≤1.0μS/cm的范圍內(nèi)。另外也應(yīng)注意警戒限和行動(dòng)限的區(qū)別。警戒限通常是根據(jù)系統(tǒng)的正常運(yùn)營(yíng)水平和檢測(cè)數(shù)據(jù),由趨勢(shì)分析來(lái)確定的。如果只是超出了該限度,則不需要對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行進(jìn)一步的處理,增加相應(yīng)的監(jiān)控項(xiàng)目或者監(jiān)控頻率即可。但當(dāng)系統(tǒng)達(dá)到行動(dòng)限時(shí),為了防止系統(tǒng)出現(xiàn)不合格并造成損失,就需要對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)查處理。


  其次,應(yīng)制定各系統(tǒng)的日常監(jiān)控計(jì)劃。對(duì)于公司制水使用的原水應(yīng)每三個(gè)月取樣全檢一次,檢測(cè)的項(xiàng)目包括性狀、PH、微生物限度。對(duì)于純化水系統(tǒng)來(lái)說(shuō),應(yīng)保證純化水系統(tǒng)的總送水口、總回水口及純化水儲(chǔ)罐每周取樣全檢,其他支點(diǎn)每月完成一輪檢測(cè),每月具體由指定人員制定當(dāng)月的取樣計(jì)劃。對(duì)于注射劑車(chē)間純化水點(diǎn),如超過(guò)一個(gè)月不使用可不監(jiān)控,此時(shí)可由生產(chǎn)部或QC(質(zhì)量控制)提交計(jì)劃性偏差并申請(qǐng)?jiān)摷兓c(diǎn)暫停使用,QA(質(zhì)量保證)在用水點(diǎn)懸掛“不可用于GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)”的標(biāo)示牌。如無(wú)特殊情況,一般在使用前應(yīng)監(jiān)測(cè)用水點(diǎn)三輪,確保理化指標(biāo)合格、微生物限度結(jié)果合格后,生產(chǎn)產(chǎn)品方可放行。停用未超過(guò)一個(gè)月的純化水點(diǎn)經(jīng)正常監(jiān)測(cè)后即可啟用。除了每月監(jiān)測(cè)外,還應(yīng)注意做好純化水系統(tǒng)的日常監(jiān)控檢測(cè),檢測(cè)項(xiàng)目包括性狀、酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物、重金屬及微生物限度。


  而對(duì)于注射用水系統(tǒng)來(lái)說(shuō),總送水口、總回水口、總產(chǎn)水口應(yīng)每天取樣全檢1次,檢測(cè)項(xiàng)目為電導(dǎo)率、TOC(總有機(jī)碳)、微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素。其他用水點(diǎn)應(yīng)確保以周為單位,每天輪流取樣,每周完成一輪檢測(cè)。若注射用水系統(tǒng)停機(jī)一周以上,應(yīng)重新對(duì)注射用水系統(tǒng)清潔消毒后,對(duì)注射用水總水點(diǎn)及使用點(diǎn)監(jiān)控三輪(檢測(cè)項(xiàng)目同上),當(dāng)確保電導(dǎo)率、TOC及細(xì)菌內(nèi)毒素合格后,車(chē)間方可將其用于生產(chǎn)GMP批次產(chǎn)品,微生物限度結(jié)果合格后,生產(chǎn)產(chǎn)品方可放行。若生產(chǎn)周期不足一周,則應(yīng)確保所有使用點(diǎn)在該周期內(nèi)監(jiān)測(cè)完畢。


  對(duì)于純蒸汽系統(tǒng)來(lái)說(shuō),應(yīng)總點(diǎn)每周取一次樣、支點(diǎn)每月取一次樣,若不使用則不取。純蒸汽系統(tǒng)日常監(jiān)控的檢測(cè)項(xiàng)目與純化水系統(tǒng)的相似,只是還需檢測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素。


  消毒滅菌管理


  巴氏消毒是一種常用的消毒手段。在一定溫度下,溫度越低,細(xì)菌繁殖越慢;溫度越高,細(xì)菌繁殖越快;但溫度太高,細(xì)菌就會(huì)死亡,不同的細(xì)菌有著不同的適宜生長(zhǎng)溫度以及耐熱、耐冷能力。巴氏消毒其實(shí)就是利用病原體不耐熱的特點(diǎn),用適當(dāng)?shù)臏囟群捅靥幚恚瑢⑵淙繗纭V苽湎到y(tǒng)的活性碳過(guò)濾器一般采用巴氏消毒(用80℃~85℃的熱水消毒),儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)則一般采用紫外消毒。下文將以人福利康藥業(yè)有限公司使用的設(shè)備的操作為例,詳細(xì)講述系統(tǒng)的滅菌管理。


  對(duì)于注射水制備系統(tǒng)來(lái)說(shuō),若注射水機(jī)不常開(kāi)啟,長(zhǎng)時(shí)間停機(jī)時(shí)需先排空儲(chǔ)水罐。再次制備注射水前,參數(shù)設(shè)置界面一般會(huì)自動(dòng)設(shè)定好自滅菌溫度為121℃、自滅菌設(shè)備進(jìn)水流量為0.3 t/h、自滅菌時(shí)間為30 min,此時(shí)啟動(dòng)“多效自動(dòng)”,設(shè)備開(kāi)機(jī)即會(huì)先進(jìn)行自滅菌。


  對(duì)分配系統(tǒng)進(jìn)行消毒時(shí),應(yīng)先使注射水達(dá)到0.8~1 m的液位,然后點(diǎn)擊“分配流程”手動(dòng)操作,點(diǎn)擊“輸送泵”開(kāi)啟循環(huán),再點(diǎn)擊“換熱器”選擇消毒,一般設(shè)定消毒模式為:消毒溫度121℃,消毒時(shí)間30 min。之后,系統(tǒng)就將自動(dòng)運(yùn)行消毒模式。


  紅銹去除管理


  在制藥行業(yè)中,紅銹一般是金屬腐蝕的直接產(chǎn)物,會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)部件損壞,發(fā)生管道滲漏、濾芯堵塞,并可能對(duì)制藥用水的水質(zhì)帶來(lái)重金屬污染。所以需要定期對(duì)純化水系統(tǒng)與注射用水系統(tǒng)進(jìn)行清洗消毒,并進(jìn)行記錄,以去除附著于系統(tǒng)表面的微生物,防止紅銹的產(chǎn)生。一旦出現(xiàn)紅銹,藥企需要加強(qiáng)重視,如果紅銹出現(xiàn)在罐體部分,應(yīng)立即找相關(guān)方進(jìn)行鈍化處理;如果紅銹出現(xiàn)在管道上,應(yīng)及時(shí)予以更換。


  制水系統(tǒng)維護(hù)管理


  對(duì)于純化水系統(tǒng)來(lái)說(shuō),應(yīng)每年對(duì)其自來(lái)水箱進(jìn)行一次清洗,每?jī)蓚€(gè)月對(duì)原水罐進(jìn)行一次消毒及排污、對(duì)純化水儲(chǔ)罐和分配系統(tǒng)進(jìn)行一次巴氏消毒,每月對(duì)其原水罐進(jìn)行一次表面清潔。


  對(duì)于注射用水系統(tǒng)來(lái)說(shuō),應(yīng)時(shí)常檢查注射水罐、儀器儀表及清潔變頻器的表面灰塵,并及時(shí)清潔;檢查各氣動(dòng)閥門(mén)、電柜換氣扇,及時(shí)清除電柜內(nèi)灰塵;檢查并校驗(yàn)傳感器(如溫度傳感器、壓力表、壓力傳感器、電導(dǎo)率及流量計(jì)等),檢查并校驗(yàn)安全閥,檢查/更換呼吸器,檢查純化水泵及注射水循環(huán)水泵的噪音、軸承和水封;檢查換熱器結(jié)垢情況,并安排清洗。


  對(duì)于純蒸汽系統(tǒng)來(lái)說(shuō),應(yīng)時(shí)常檢查/清潔安全閥、換熱器、純水泵、儀表儀器及傳感器、換熱器、電源開(kāi)關(guān)及信號(hào)指示燈、直流電源、各電氣元件(如交流接觸器、繼電器)、可編程控制器PLC、記錄儀、人機(jī)界面HMI、各氣動(dòng)閥組件、控制柜內(nèi)各電源導(dǎo)線(xiàn)、疏水閥及設(shè)備水垢;及時(shí)檢查/更換水泵機(jī)械密封件、電機(jī)軸承;檢查管道是否有冒跑滴漏;檢查設(shè)備是否接地/絕緣。


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制水設(shè)備實(shí)物圖


  其他注意事項(xiàng)


  操作人員必須嚴(yán)格遵守崗位標(biāo)準(zhǔn)操作,必須經(jīng)崗位培訓(xùn)合格后,方能進(jìn)入崗位操作。設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)部分必須有防護(hù)罩或警示牌,禁止在運(yùn)轉(zhuǎn)設(shè)備的近處堆放物品;在操作蒸汽閥門(mén)、配制飽合鹽水和氫氧化鈉溶液時(shí),操作人員要穿戴手套和防目鏡等勞保用品。


  管道進(jìn)行消毒程序后,需排空水罐,重新制水;制備系統(tǒng)和分配系統(tǒng)在消毒時(shí),需要關(guān)閉儲(chǔ)罐上的呼吸器;制水前(消毒完成后),必須完全開(kāi)啟呼吸器,當(dāng)心高溫燙傷;因制水間純化水和注射水都需要常時(shí)開(kāi)啟循環(huán),因此當(dāng)不生產(chǎn)時(shí),應(yīng)在人機(jī)界面的自動(dòng)模式下,將純化水由“制水自動(dòng)”切換成“制水手動(dòng)”;相對(duì)的,將注射水需要由“多效自動(dòng)”切換成“多效手動(dòng)”,并開(kāi)啟多效分配系統(tǒng)換熱器的“加熱”模式。純蒸汽系統(tǒng)可在將“自動(dòng)”切換為“手動(dòng)”后,待溫度降到常溫狀態(tài)時(shí)再關(guān)閉電源。生產(chǎn)過(guò)程中,工程人員應(yīng)按照清潔標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行,并填寫(xiě)設(shè)備運(yùn)行記錄。


  結(jié)束語(yǔ)


  由于制藥用水會(huì)直接影響藥品的質(zhì)量,所以制藥用水系統(tǒng)能夠持續(xù)提供穩(wěn)定合格的制藥用水,是保證藥品質(zhì)量合格的前提。采用合理的操作與日常監(jiān)控措施,做好制藥用水系統(tǒng)的維護(hù)管理,可以從根本上防止制藥用水產(chǎn)生污染,保證藥品的質(zhì)量。


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